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    公开号:WO1986004896A1
    申请号:PCT/JP1986/000055
    申请日:1986-02-10
    公开日:1986-08-28
    发明作者:Toru Nakao；Tadamasa Saito；Michio Terasawa；Tetsuya Tahara
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D221-00
    专利说明:
    [0001] 明 '細 書
    [0002] ベ ンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン化合物、
    [0003] その製造法及び医薬組成物
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は新規かつ医薬として有用なベ ンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン化 合物、 その製造法および当該化合物を含有する医薬組成物に関 する。
    [0006] 従来の技術
    [0007] 米国特許第 4 3 4 1 7 8 6号明細書には、 抗うつ作用を有す る 4 , 7 — ジ置換— 1 0 — メ ト キ シ— 1 , 2 , 3 ， 4 , 4 a , 5 , 6 , 1 0 b —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン化合物が、 Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) , 第 ·2巻 （ 1 2 ), , 第 .1 4 0 5 〜 1 4 1 5頁 （ 1 9 6 4年） には 2 , 4 — ジメ .チル'— 7 -置換 — 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 —へキサヒ ドロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン¾— 1 または 3 —ォン化合物が、 また特開昭 5 7 — 8 2 3 7 1 号公報には、 血小板凝集抑制作用、 鎮痛作用などを有し、 また 向精神作用、 鎮痛作用、 消炎作用、 抗血拴作用を有する化合物 の合成中間体と しても有用な 6 —メ チル— 3 ， 1 0 — ジォキソ — 1 , 2， 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド口べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ンなどの化合物が開示されている。
    [0008] 発明の開示
    [0009] 本発明者らは、 鎮痛消炎剤を開発することを目的として、 こ れらベ ンゾキノ リ ン骨格に着目して有効な化合物を得る為に銳 意検討を行った。
    [0010] その結果、 本発明者らは強い鎮痛作用に加えて抗炎症、 解熱 作用を有し、 かつ忍容性に優れた新規なベンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン 化合物を見出し、 本発明を完成した。
    [0011] すなわち、 本発明は一般式
    [0012]
    [0013] (式中、 R 1 、 R 2 は同一または異なって、 水素または炭素数 1 〜 4個のアルキルを、 R 3 、 R 4 は同一または異なって、 水 素、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミノ、 水酸基、 炭素数 1 〜 4偭のァ ルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシまたは炭素数 2 〜 5個の アルカノ ィ ルォキ シを、 R 5 はヒ ドロキシィ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 炭 素数 1 〜 4個の'アルキルァ ミノ 、 脂環式アルキルァ ミノ、 ァラ ルキルァ ミ ノ 、 ァシルァ ミ ノ、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ— カルボニルァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4偭のアルカ ンスルホニルア ミ ノ、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル— ウ レイ ド、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル—チォゥ レイ ドまたは炭素数 1 〜 4個のアル キルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ を示す。 ）
    [0014] で表わされるベンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン誘導体およびその薬学的に 許容し得る酸付加塩に関する。
    [0015] 上記一般式 （ I ) の記号を定義により説明すると、 炭素数 1 〜 4個のアルキルとは、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ビル、 プチル、 イ ソプチル、 第 3 級ブチルなどを、 ノヽロゲンと は、 塩素、 臭素、 フ ッ素などを、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシなどを、 炭素数 2 〜 5個のアルカノ ィ ルォキシとは、 ァ セチルォキ シ、 プロ ピオニルォキ シ、 ブチ リ ルォキ シ、 ビバ口 ィ ルォキシなどを、 炭素数 2 〜 5個のアルカノ ィ ルァ ミ ノ とは、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオニルァ ミ ノ 、 ブチ リ ルァ ミ ノ 、 ビノ ロ イ ルァ ミ ノ などを、 炭素数 1 〜 4個のアルキルァ ミ ノ とは、 メ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ 、 プロ ビルァ ミ ノ 、 ブチルァ ミ ノ 、 第 3 級プチルァ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ 、 ジブ 口 ビルァ ミ ノ 、 ジブチルァ ミ ノ などを、 脂環式アルキルア ミ ノ とは、 シク ロプロ ピゾレア ミ ノ 、 シク ロペンチクレア ミ ノ 、 シク ロ へキ シルァ ミ ノ 、 シク ロへプチルァ ミ ノ などを、 ァ ラルキルァ ミ ノ とは、 ベ ンゼ ン環に置換.基と してハロゲン、 ァ ミ ノ 、 ニ ト 口、 シァノ 、 ト リ フルォ ロメ チル、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコ キ シ、 炭素数 2 〜 5個のアルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ などを少な く と も 1 偭有していてもよいベンジルァ ミ ノ 、 フ エニルェチルァ ミ ノ 、 フエ二ルブロ ビルァ ミ ノ 、 フ エニルブ チルァ ミ ノ などを、 ァ シルァ ミ ノ とは、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオニルァ ミ ノ 、 ブチ リ ルァ ミ ノ 、 ピバロ イ ノレア ミ ノ などの荧 素数 2 〜 5個のアルカノ ィ ルァ ミ ノ またはベンゼ ン環に置換基 と してハ ロゲン、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 ト リ フルォ ロメ チ ル、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ、 炭素数 2 〜 5個のアルカノ ィ ルァ ミ ノ などを少な く とも 1偭有 していてもよいべンゾィ ルァ ミ ノ などを、 炭素数 1 〜 4偭のァ ルコ キ シ—カルボニルァ ミ ノ とは、 メ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 、 エ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 、 プロポキ シカルボニルァ ミ ノ 、 ブ ト キ シカ ルポニルァ ミ ノ などを、 炭素数 1 〜 4個のアルカ ンス ルホニルァ ミ ノ とは、 メ タ ンスノレホニルァ ミ ノ 、 エタ ンスルホ ニノレア ミ ノ 、 プロノヽ'ンスルホニノレア ミ ノ 、 ブタ ンスルホニルァ ミ ノ などを、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル— ゥ レイ ドとは、 3 —メ チルウ レイ ド、 3 —ェチノレウ レイ ド、 3 —プロ ピルウ レ イ ド、 3 — イ ソプロ ピルウ レイ ド、 3 —プチルゥ レイ ドなどを、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル—チォゥ レイ ドとは、 3 —メ チ ルチオウ レイ ド、 3 —ェチルチオウ レイ ド、 3 —ブロ ビルチオ ゥ レイ ド、 3 — イ ソプロ ピルチオウ レィ ド、 3 —ブチルチオ ゥ レイ ドなどを、 炭素数 1 〜 4個のアルキルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ とは、 メ チルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 、 ェチルア ミ ノ スル ホニルァ ミ ノ 、 プロ ピルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 、 ブチルア ミ ノ スルホニル^ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 、 . ジェ チルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 、 ジプロ ピルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 、 ジブチルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ などを示す。
    [0016] 本発明において好ましい化合物は、 前記一般式（ I )中、 R 1 、 R 2 が同一または異なって、 水素または炭素数 1 〜 4個のアル キル、 R 3 、 R 4 が同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 二 トロ、 ァ ミノ、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個の アルコ キ シまたは炭素数 2 〜 5 偭のアルカ ノ ィ ルォキ シ、 R 5 はヒ ド ロキ シィ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4個のアルキルア ミ ノ 、 脂環式アルキルァ ミ ノ 、 ァ ラルキルァ ミ ノ 、 炭素数 2 〜 5 個のアルカノ ィ ルァ ミ ノ 、 ベンゾィルァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4個 のアルコ キ シ—カルボニルァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4個のアル力 ン スルホニルァ ミ ノ 、 3 —炭素数 1 〜 4偭のアルキル— ゥ レイ ド、 3 一炭素数 1 〜 4個のアルキル—チォゥ レイ ドまたは炭素数 1 〜 4個のアルキルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ の化合物であり 、 よ り好ま しい化合物は R 1 、 R 2 がともに水素、 R 3 、 R 4 が同 一または異なって、 水素、 ハロゲンまたは炭素数 1〜 4偭のァ ルキル、 R 5 がァ ミ ノ 、 炭素数 1〜 4個のアルキルァ ミ ノ 、 ァ ラルキルァ ミ ノ または炭素数 1〜 4個のアルコ キ シ一 力,ルボニ ルァ ミ ノ の化合物である。
    [0017] 特に好ま しい化合物は、 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ チル— 1 , 2 , 3 , 4 , T , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド ロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン 一 3 —オ ン、 6 —メ チノレ 一 1 0 —プロ ピルァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ンー 3 —オ ン ' 塩酸塩 · ½水和物、 1 0 —ァ ミ ノ — 5 —ク ロ 口 — 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 6 —メ チルー 1 0 — ( 4 —メ ト キ シ ベンジル） ア ミ ノ ー 1 ， 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 6 — メ チル一 1 0 一 （ 4 —メ チルベンジル） ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 ， 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 10 一エ ト キ シカルボニルァ ミ ノ — 6 —メ チルー 1 , 2 ， 3 , 4 , 7 , 8 , 9. 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 — オ ンおよび 1 0 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ンー 3 —オ ンの化合物であ る。
    [0018] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 次のいずれかの方法によ り製造する こ とができ る。
    [0019] 方法 A 一般式
    [0020]
    [0021] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0022] で表わされる化合物と、 ビ ド口キシルァ ンあるいはその無機 酸塩 （塩酸塩） とを反応させて、 一般式
    [0023]
    [0024] (式中、 各記号は前記と同義である。 ） ' で表わされる化合物を製造する方法。 - 反応は適当な溶媒 （メ タノ ール、 エタノ ール、 プロパノ ー ル などのアルコ ール系溶媒） 中、 脱酸剤 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウムなどの無機塩基あるいは、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピリ ジンなどの有機塩基など） の存在下、 1 〜 1 0時間加熱還流することにより進行する。
    [0025] 方法 B
    [0026] 前記一般式 （ ΠΙ ) の化合物を還元反応に付して、 一般式
    [0027] ( IV ) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0028] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0029] この還元反応は、 接触水素添加、 錯金属水素化物、 活性金属 などにより進行し、 たとえば、 アルコ ール系溶媒 （メ タノ ール. エタノ ールなど） 中、 ラネーニッケル触媒の存在下、 ォ— ト ク レーブ中、 5 0 〜 1 5 0 °cで水素添加させるこ とによ り好適に 進行する。
    [0030] 方法 C
    [0031] 前記一般式 （ Π ) の化合物と、 一般式
    [0032] ( R 7) ( R 3) N H (V ) (式中、 R 7 、 R 8 は相異なって水素、 炭素数 1 〜 4個のアル キル、 脂環式アルキルまたはァラルキルを示す。 )
    [0033] で表わされるア ミ ン類またはその酸付加塩 （塩酸塩など） とを 縮合させ、 生成するケ ト イ ミ ンあるいはェナ ミ ン類を還元反応 に付して、 一般式
    [0034] N(R ') は。）
    [0035]
    [0036] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0037] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0038] 反応は適当な溶媒 （メ タノ ール、 エタノ ール、 イ ソプロパノ ールなどのアルコ ール系溶媒、 ベンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン などの芳香族炭化水素系溶媒など） 中、 2 〜 7 2時間加熱還流 させることにより進行し、 ケ トイ ミ ンあるいはェナ ミ ン類を形 成させる。 次いで、 アルコ ール系溶媒を用いた場合には、 反応 液を氷冷下に保ち、 適当な還元剤 （水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム、 水素化シァ ノ ホウ素ナ ト リ ゥムなど） を用いて還元反応に付す こ とにより、 また、 芳香族炭化水素系溶媒を用いた場合には、 反応液の溶媒を留去した後、 無水メ タノ ールなどのアルコール 系溶媒を加え、 上記と同様の還元剤を用いて還元することによ り、 目的の化合物を合成することができる。
    [0039] 方法 D
    [0040] 前記一般式 （ΡΠ の化合物と一般式
    [0041] R 9 、 ( )
    [0042] " = 0
    [0043] R 1 0
    [0044] (式中、 R 9.、 R i eは同じか たは異なって水素、 炭素数 1〜 4個の.アルキル、 脂環式アルキルまたはァラルキルを示す。 た だし、 R 9 、 R 1。は共に水素ではない。 ）
    [0045] で表わされるカ ルボニル化合物とを縮合させ、 生成するケ トイ ミ ンあるいはアルドィ ミ ン類を還元反応に付すことによって、 一般式
    [0046]
    [0047] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0048] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0049] 反応は適当な溶媒 （メ タノ ール、 エタノ ール、 イ ソプロパノ ール等のアルコ ール系溶媒） 中、 1〜 4 8時間、 室温或いは加 熱下に還流し、 ケ ト イ ミ ン或いはアル ドィ ミ ン類を形成させる ことから成る。 次いで、 反応液を水冷下に保ち、 適当な還元剤 (水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウムな ど） を用いて還元反応に付すことにより、 目的の化合物を得る 方法 E
    [0050] 一般式
    [0051] (式中、 R 1 1は水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 ァ ラルキル または脂環式.アルキルを示し、 その他の記号は前記と同義であ る。 ）
    [0052] で表わされる化合物と、 一般式
    [0053] R 1 2 Y ( X )
    [0054] 〔式中 R 1 2は、 ァ シル、 炭素数 1 〜 4個のアルコ キ シ —カル ボニル、 炭素数 1 〜 4個のアル力 ンスルホニルまたは炭素数 1 〜 4個のアルキルァ ミ ノ スルホニルを、 Yは水酸基または反応 活性な原子も し く は基 （塩素、 臭素などのハロゲン原子、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 p —ニ ト ロフ エノ キ シなどの活性エステル残 基） を示す。 〕
    [0055] で表わされる化合物を反応させる ことにより、 一般式
    [0056] N CR11 ) (R12 )
    [0057] (X I ) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0058] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0059] 反応は、 一般式 （K ) で表わされる化合物を反応に影響を及 ぼさない溶媒 （ベンセ ン、 トルエ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロル メ タ ンなど） に溶解し、 脱酸剤 （ ト リ エチルァ ミ ン、 ピリ ジン などの有機塩基、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウムなどの無機塩基など） の存在下に一般式 （ X ) の化合 物を作用させるこ とによつて進行する。
    [0060] 方法 F
    [0061] 前記一般式 （ IV ) の化合物と一般式
    [0062] R 1 3 N C Z ( X I I ) (式中、 R 1 3は水素または炭素数 1 〜 4個のアルキルを、 Zは 酸素原子または硫黄原子を示す，。 ） .
    [0063] で表わされる化合物を反応させることにより、 一般式
    [0064] NHCZNHR1"1
    [0065]
    [0066] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0067] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0068] 反応は、 反応に影響を及ぼさない不活性な溶媒 （ク ロ 口ホル ム、 ジク ロルメ タ ンなど） 中、 室温あるいは使用する溶媒の沸 点付近で 0, 5 〜 2 4時間反応させることにより進行する。
    [0069] 方法 G
    [0070] 一般式
    [0071] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0072] で表わされる化合物を硝酸を用いてニ ト ロ化して、 一般式
    [0073]
    [0074] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0075] で表わされる化合物を得、 次いでこれを還元反応に.付して、 一 般式
    [0076] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0077] で表わされる化合物を製造する方法。
    [0078] ニ ト ロ化反応は漶硝酸中、 冷却下に一般式（X IV ) の化合物を 加える ことにより進行する。
    [0079] 二 ト ロ基の還元反応はそれ自体公知の方法を準用できるが、 好適には適当な溶媒 （メ タノ ール、 エタノ ールなどのアルコ ー ル系溶媒） 中、 ラネーニ ッケル、 パラ ジウム 一炭素などの触媒 の存在下に接触水素添加するこ とにより進行する。
    [0080] 本発明の化合物 （ I ) は 1 つあるいは 2 つのキラル炭素を有 するため、 ラセ ミ混合物あるいはジァステ レオマー混合物とし て得られるが、 本発明はそれぞれ光学異性体を包舍する。 ラセ ミ混合物は所望により、 その塩基性を利用して、 光学活性な酸
    [0081] (酒石酸、 ジベンゾィ ル酒石酸、 マンデル酸、 1 0 —カ ンフ ァ ースルホ ン酸など） を用いて常法による光学分割することによ り、 光学活性な化合物 （ I ) を得ることができる。
    [0082] また、 一般式 （ m ) で表わされるヒ ドロキシィ ミ ノ体はシ ン ア ンチ異性体が存在するが、 本発明はこれらも包含する。
    [0083] かく して得られる本発明の化合物およびその異性体は常法に より、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 臭化水素酸などの無機酸類 またはシユウ酸、 マレイ ン酸、 フマール酸、 コハク酸、 乳酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 メ タ ンスノレホ ン酸、 p — トルエ ンスルホ ン 酸などの有機酸類と処理することにより、 薬学的に許容し得.る 酸付加塩とすることができる。
    [0084] 本発明の一般式 （ I ) で表わされる化合物およびその薬学的 に許容し得る酸付加塩は強い鎮痛作用に加えて抗炎症、 解熱作 用をも有するが、 非ステロイ ド性酸性抗炎症薬と異なり、 高用 量でも潰瘍惹起作用を示さず、 かつ麻薬用鎮痛作用およびステ ロイ ド様作用をも示さない。 従って、 本発明化合物は忍容性に 優れた非麻薬性の新しい非ステロイ ド性塩基性鎮痛、 抗炎症薬 として有用である。
    [0085] 以下に本発明化合物および比較化合物の薬理作用を示す。 試験方法 1 ： 鎮痛作用 (フユ二ルキノ ン法）
    [0086] ヘンダ—ショ "ノ ト（Henderschot) らの方法 〔J. Pharmacol . Exp. Ther. , 第 1 2 5巻， 第 2 3 7頁 （ 1 9 5 7年） 〕 によつ た。
    [0087] 体重 2 0 g前後の雌性 d d マウス （ 1群 6匹） に試験化合物 を経口投与し、 1 時間後に 0. 0 2 %フヱニルキノ ン溶液 0. 0 2 m 2 0 gを腹腔内投与し、 その際生じるス ト レ ツチ症状の回 数を 2 0分間測定した。 対照群と比較するこ とによ って抑制率 を求めた。
    [0088] 試験方法 2 ： 抗浮腫作用 (力 ラゲニ ン法）
    [0089] ウイ ンター （Winter) らの方法 〔 Proc. Soc. Exp. Biol .
    [0090] Med. , 第 1 1 1巻， 第 5 4 4買 （ 1 9 7 1 年） ；） によった。
    [0091] 1 8時間絶食させた体重 1 5 0 g前後の雄性 Donryu ラ ッ ト
    [0092] ( 1群 5匹） に 0. 5 %メ チルセルロ ース溶液に懸濁した試験化 合物 2 5 m /Kgを経口投与し、 1時間後に 1 %力ラゲニ ン 0.05 m を右後肢躕皮下に投与し、 さ らに · 3時間後に足容積を測定し た。 力 ラゲニ ン投与前に対する足容積の増加分を求め、 結果を 対照群に対する抑制率で示した。
    [0093] 以上の試験結果を第 1 表に示す。
    [0094] 第 1表
    [0095]
    [0096] 表中の試験化合物 A、 Bおよび Cは次の通りである。
    [0097] A : 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン （本 発明化合物）
    [0098] Β : 6 —メ チル一 1 0 —プロ ピルア ミ ノ 一 1 , 2， 3 , 4 , 7 ； 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド口べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 — ォ ン * 塩酸塩 · ½水和物 （本発明化合物）
    [0099] C : 6 —メ チル一 3 , 1 0 — ジォキ ソ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン （比較 化合物 ： 特開昭 5 7 - 8 2 3 7 1号公報に記載の化合物） 急性毒性試験 '
    [0100] マウスに実施例 2 の化合物を柽口および腹腔内投与したとこ ろ、 1 0 0 0 mgZKgの柽ロ投与および 2 5 O mgノ Kgの腹腔内投 与で何ら死亡例はみられなかった。 本発明の化合物を医薬として用いる場合、 それ自体あるいは 薬理的に許容され得る適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤などと混合 し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロ ッ プ、 坐剤、 軟膏 剤、 注射剤、 点眼液、 などの形態で柽ロ的または非経口的に投 与する ことができる。 投与量は患者の年齢、 体重、 症状などに より異なるが、 通常成人 1 日 当たり 1 0 〜 6 0 O mgが適当であ り、 これを一回または数回にわけて投与することができる。
    [0101] 製剤処方例
    [0102] 本発明の化合物 （ 1 ) 1 0 0 mgを舍有する绽剤は次の処方に より調製することができる。
    [0103] 化合物 （ I ) 100.0 mg
    [0104] .D —マ ンニ ッ ト 33.2 mg
    [0105] ' デンプングリ コ ール酸ナ ト リ ウ ム 20.0 ntg
    [0106] ト ウ モ ロ コ シデンプン 2.0 mg
    [0107] タルク . 4.0 mg
    [0108] ステア リ ン酸マグネ シウム 0.8 mg
    [0109] 160.0 mg
    [0110] 化合物 （ I ) をア トマイザ一により粉砕し、 平均粒子径 10 以下の微粉とする。 化合物 （ I ) 、 D —マ ンニッ トおよびデン ブングリ コ ール酸ナ ト リ ゥムを練合機中で十分に混合したのち、 ト ウモ ロ コ シデンプン糊液を加えて練合する。 練合物を 2 0 0 メ ッ シュの篩を通して造粒し、 5 0 'Cの熱風乾燥機中で水分を 3〜 4 %となるまで乾燥し、 2 4 メ ッ シュの篩を通したのち、 タルク およびステア リ ン酸マグネ シウムを混合し、 ロ ータ リ ー 式打锭機により、 直径 8 «の平面杵を用いて打錠する。 以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。
    [0111] 実施例.1
    [0112] & .—メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 , 1 0 — ジオ ン 1. 5 g 、 ヒ ド口 キシルァ ミ ン塩酸塩 0. 6 8 gおよび炭酸水素ナ ト リ ウ ム 0. 8 2 gをエタノ ール 2 0 m に加え、 4時間加熱還流する。 反応後、 冷却して圻出する結晶を濾取する。 結晶を水洗し、 乾燥後、 ジ メ チルホルムァ 'ミ ドと水との混合溶媒から再結晶すると、 融点 2 7 7 〜 2 7 8 での無色粉末扰結晶である 1 0 —ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オン 1. 0 g が得られる。 実施例 2 ' ，
    [0113] 1 0 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ — 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 5 0 gおよびラネーニッケル 5. 0 gをメ タノ ーノレ 4 0 O m に加 え、 オー トク レープ中 1 0 0 でで 6 0気圧の水素ガス雰囲気下 3時間攪拌する。 反応後、 反応液を濾過し、 母液を減圧下に濃 縮して得られる結晶をメ タノ ールから再結晶する と、 融点 1 77 〜 1 7 9 での無色針状晶である 1 0 —ァ ミノ — 6 —メ チル— 1 , 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォクタ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キ ノ リ ン一 3 —オ ン 4 3 gが得られる。
    [0114] 実施例 3
    [0115] 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 ， 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 , 1 0 — ジオ ン 2. 0 g 、 プロ ビ ルァ ミ ン 4. 3 m を無水メ タノ ール 2 O miに加え、 8時間加熱還 流する。 次いで氷冷下に水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウム 0.6 g を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応後、 減圧下に溶媒を留去 し、 得られる残留物をク ロ口ホルムにて抽出する。 水洗後、 無 水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して得られ る油状物をカラムク ロマ トグラフ ィ 一に付す。 得られる目的物 を 2 2.5 %塩酸— イ ソプロパノ ール溶液で塩酸塩とした後、 メ タノ ールとイ ソプロ ビルエーテルの混合溶媒から再結晶する と、 融点 2 4 9〜 2 5 0 での無色粉末状結晶である 6 —メ チル—10 一プロ ピルァ ミ ノ — 1 , 2、 3 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンソ' 〔 f 〕 キノ リ ン 3 -オ ン . 塩酸塩 . ½水和物 1.0 gが得られる。
    [0116] 実施例 4
    [0117] 6 —メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ べンソ' 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 1 0 — ジオ ン 5. 5 g、 2 — (
    [0118] 3 , 4 — ジメ ト キ シフ ヱニル） ェチルァ ミ ン 6. 5 gおよび触媒 量の p ― トノレエ ンスルホ ン酸を トルエ ン 3 0 O m に加え、 2 4 時間加熱還流し、 生成する水を共沸留去する。 反応後、 減圧下 に溶媒を留去し、 得られる残留物を無水メ タ ノ ール 2 0 O m に 溶解する。 さ らに氷冷下に水素化ホゥ素ナ ト リ ウム ： I.0 gを加 え、 1時間室温にて攪拌する。 反応後、 滅圧下に溶媒を留去し、 得られる残留物を酢酸ェチルエステルにて抽出する。 水洗後、 炭酸カ リ ウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して得られる油状 物に 2 2.5 %塩酸—イ ソプロパノ一ル溶液で塩酸塩とする。 ェ タノ ールから再結晶すると融点 2 4 6〜 2 4 7 での無色針状晶 である 1 0 — 〔 2 — ( 3 , 4 —ジメ ト キシフ エ二ル） ェチルァ ミ ノ 〕 一 6 —メ チルー 1 , 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォ ク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン — 3 —オ ン ' 塩酸塩 2. 5 g が 得られる。
    [0119] 実施例 5
    [0120] 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 2. 0 g、 プロビオ ンアルデヒ ド 0. 7 5 m を無水メ タノ ール 2 O m に加え、 5時間加熱還流する。 次いで氷冷下に水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウム 0, 7 gを加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応後、 減圧下 に溶媒を留去し、 得られる残留物をクロ口ホルムにて抽出する。 水洗後、 炭酸カ リ ウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留、去して得ら れる油状物を力ラムクロマ トグ.ラ フ ィ —に付す。 目.的物を 22.5 %塩酸一イ ソプ σパノ 一ル溶液で塩酸塩とした後、 メ タノ ール とイ ソプロピルェ一テルの混合溶媒から再結晶すると、 実施例 3で得られた化合物と同一の融点 2 4 9 〜 2 5 0 で の無色粉末 状結晶である 6 —メ チル— 1 0 —プロピルアミノ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 -オン · 塩酸塩 · ½水和物 0. 8 gが得られる。
    [0121] 実施例 6
    [0122] 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ チル— 1 , 2 , 3， 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 2. 0 g と ト リェチルァ ミ ン 1. 5 m をクロ口ホルム 2 0 miに加え、 次いで クロル炭酸ヱチル 1. 0 m を滴下し、 室温にて 3時間攬拌する。 反応後、 減圧下溶媒を留去し、 得られる残留物をク ロ口ホルム にて抽出する。 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 減圧 下に溶媒を留まする。 折出して く る結晶をイ ソプロバノ ールか ら再結晶する と、 融点 2 3 8〜 2 3 9 -C の無色粉末状結晶であ る 1 0 —エ ト キ シカルボニルァ ミ ノ — 6 —メ チル— 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォクタ ヒ ドロ ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 1. 0 gが得られる。
    [0123] 実施例 Ί
    [0124] 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8， 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ べンソ' 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 2. 0 g お よびブチルイ ソ シアナ一 ト 1. 2 m をク ロ 口ホルム 3 0 m に加え、 室温にて 2時間攪拌する。 反応後、 圻出する結晶を濾取する。 乾燥後、 ィ ソプロパノ ールから再結晶する と、 融点 3 3 0 で （ 分解） の無色粉末状結晶である 1 0 — ( 3 —ブチルウ レイ ド） — 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン— 3 —オ ン 1. 5 g が得られる。
    [0125] 実施例 8
    [0126] 1 0 —ァ ミ ノ 一 6 —メ チル一 1 , 2 , 3， 4， 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン— 3 —オ ン ' 塩酸塩 9. 0 gを氷冷下、 少量ずつ比重 1. 4 2 の硝酸に加え、 1時間攆 拌する。 反応後、 反応液を氷中に移し、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム瑢液を用いて PH 7〜 8 とした後、 ク σ口ホルムにて抽出する。 水洗後、 硫酸マグネ シウムで乾燥し， 減圧下に溶媒を留去する。 得られる結晶をェタノ一ルから再結晶すると、 融点 1 99〜 200 ° の淡黄色針状晶である 1 0 —ァ ミ ノ — 6 —メ チル— 5 —ニ ト ロ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド ロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン 3. O gが得られる。
    [0127] 実施例 9
    [0128] 1 0 —ァ ミ ノ — 6 —メ チル一 5 -ニ ト ロ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 — オ ン 3. 0 gおよび 1 0 %パラ ジウム —炭素 1. 5 gをテ ト ラ ヒ ド 口フ ラ ン 1 5 0 m に加え、 水素気流下、 室温にて 2 4時間攪拌 する。 反応後、 反応液を濾過し、 1 0 %パラ ジウム—炭素を除 去した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られる残留物をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 目的物を 2 2. 5 %塩酸—ィ ソプロ パノ ―ル溶液で塩酸塩と した後、 エタノ ールから再結晶する と、 無色粉末状結晶である 5 , 1 0 ージァミノ ― 6 —メ チル— 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ.ベンゾ 〔 ί 〕 キ ノ リ ン一 3 ニォ ンが得られる。 ' 上記実施例のいずれかと同様な方法により、 以下の化合物を 合成する こ とができ る。
    [0129] ◎ 5 — ク ロ ロ ー 1 0 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一 3 — オ ン、 融点 2 4 5 〜 2 4 7 で
    [0130] © 1 0 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 融点 198〜 200で ◎ 1 0 —ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ 口 一 1 , 2， 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 融点 1 2 2 〜 1 2 3
    [0131] ◎ 1 0 —ア ミ ノ ー 6 —メ ト キ シ一 4 —メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン ' 塩酸塩、 融点 2 6 2〜 2 6 3 で （分解）
    [0132] ◎ 1 0 —べンゾィ ルァ ミ ノ 一 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 ,
    [0133] 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 — ォ ン、 融点 3 4 1 'c (分解）
    [0134] ◎ 1 0 —ァセチルァ ミ ノ — 6 — メ チル— 1 , 2 , 3， , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί〕 キノ リ ン 一 3 —オ ン、 融点 3 1 5 'c (分解）
    [0135] ◎ 6 —メ チルー 1 0 —メ タ ンスルホニルァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 ,
    [0136] 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一 3 —オ ン、 融点 2 4 6〜 2 4 8 で
    [0137] ◎ 1 0 -ジメ チルア ミ ノ スノレホニルァ ミ ノ 一 6 —メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7， 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キ ノ リ ン一 3 —オ ン、 融点' 2 1 1 〜 2 1 2 で
    [0138] © 1 0 — ベ ンジルァ ミ ノ — 6 — メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 ,
    [0139] 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべ ンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン _ 3 —オ ン、 融点 2 0 4〜 2 0 5 で
    [0140] ◎ 6 —メ チル一 1 0 — （ 3 — フ エニルプロ ビル） ア ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8， 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド ロ べンソ' 〔 ί 〕 キ ノ リ ン— 3 —オ ン · 塩酸塩、 融点 2 3 0〜 2 3 1 て （分解）
    [0141] © 1 0 —ァ ミ ノ 一 5 —メ チル— 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8， 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド ロべンゾ 〔 ί〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 融点 1 7 4〜 1 7 6 'C '
    [0142] ◎ 6 — メ チル— 1 0 — ジプロ ビルア ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 ,
    [0143] 7 , 8 , 9 > 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一 3 — ォ ン、 融点 1 9 7〜 2 0 0 で ◎ 6 —メ チル一 1 0 — ( 2 —ク ロ 口ベンジル） ア ミ ノ ー 1 ，
    [0144] 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォクタ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キ ノ リ ン— 3 —オ ン、 融点 1 7 5 〜 1 7 7 で
    [0145] ◎ 6 —メ チル— 1 0 — （ 4 一メ チルベンジル） ア ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キ ノ リ ン 一 3 —オ ン、 融点 1 5 9 〜 1 6 1 で
    [0146] ◎ 6 —メ チル一 1 0 - ( 4 —メ ト キ シベンジル） ァ ミ ノ 一 1 ,
    [0147] 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド口べンゾ 〔 f 〕 キ ノ リ ン — 3 —オ ン、 融点 1 4 9 〜 1 5 1 "C
    [0148] © 1 0 —ァ ミ ノ 一 4 , 6 —ジメ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン • 塩酸塩、 融点 2 8 0 〜 2 8 1 で
    [0149] ◎ 1 0 —シク ロペンチルァ ミ ノ 一 4 , 6 — メ チル一 14 .2 ,
    [0150] 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド ロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ンー 3 —オ ン ' 塩酸.塩、 融点 2 4 9 〜 2 5 0 で （分解）
    [0151] ◎ 1 0 — シク ロへキ シルア ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 , 4， 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一
    [0152] 3 —オ ン、 融点 2 0 8 〜 2 1 0 で
    [0153] ◎ 1 0 — ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 6 —メ トキ シ一 4 —メ チル一 1 ,
    [0154] 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キ ノ リ ン一 3 —オ ン、 融点 2 4 4〜 2 4 5 で
    [0155] ◎ 1 0 - (.3 —ェチルチオウ レイ ド） 一 6 —メ チル一 1 , 2 ,
    [0156] 3 , 4 , 7 , 8 , 9， 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン — 3 —オ ン、 融点 2 2 8 〜 2 2 9 で
    [0157] © 6 —メ チル一 1 0 — ( 2 —フエニルェチル） ア ミ ノ ー 1 , 2， 3 , 4， 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ べンゾ 〔 ί〕 キ ノ リ ン— 3 —オ ン · 塩酸塩、 融点 2 5 8〜 2 5 9 ¾ (分解） ◎ 1 0 —ァセチルァ ミ ノ 一 6 —ァセ トキ シ — 4 —メ チル— 1
    [0158] 2， 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 〕 キ ノ リ ン— 3 —オ ン、 融点 1 4 7〜 1 4 9 て （分解）
    [0159] ◎ 1 0 —ァ ミ ノ 一 5 — ヒ ドロキ シー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 4， 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド口べンゾ 〔 ί〕 キノ リ ン一
    [0160] 3 —ォ ン
    [0161] ◎ 0 —ァ ミ ノ 一 5 — フルオ ロ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 0 —ォ ク タ ヒ ド口 べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0162] © 0 —ア ミ ノ ー 6 — ヒ ドロキ シ 一 1， 2 , 3 , 4 , 7 , 8 9 0 —ォ ク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0163] ◎ 0 —ァ ミ ノ 一 5 — ヒ ドロ,キ シ一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 9 0 —ォ ク タ ヒ ド ロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一 3 —オ ン
    [0164] ◎ 0 -ァ ミ ノ — 5 —ニ ト ロ 一 1 , 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 1 0 一ォク タ ヒ ド ロべ ンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン 一 3 —オ ン
    [0165] ◎ . 5 , 1 0 — ジァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 ーォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0166] ◎ 1 0 —ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 1 , 2， 3 , 4 , 7 , 8 , 9 1 0 一ォク タ ヒ ドロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0167] ◎ 1 0 —ァ ミ ノ 一 5 —ブロモ 一 1 , 2 , 3 , , 7 , 8 , 9 1 0 一ォク タ ヒ ド ロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0168] @ 1 0 —ア ミ ノ ー 5 —メ ト キ シー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロ べンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン © 6 ーェチルー 1 0 —ェチルァ ミ ノ — 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン ◎ 1 0 —ア ミ ノ ー 4 ーェチルー 6 —メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 ,
    [0169] 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ド口べンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 — ォ ン
    [0170] ◎ 6 —ク ロ 口 一 1 0 —ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3 — ォ ン
    [0171] ◎ 6 , 1 0 — ジァ ミ ノ 一 5 —メ ト キ シ一 1 —メ チル一 1， 2 , 3 , 4， 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ （^ 〕 キノ リ ン一 3 一オ ン
    [0172] ◎ 1 0 -ァ ミ ノ — 6 —ニ ト ロ 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 ， 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン
    [0173] 本発明を上述の明細書および包含される実施例で十分に説明 したが、 本発明の精神と範囲に反することなく種々に変更、 修 飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式
    (式中、 R 1 、 R 2 は同一または異なって、 水素または炭素数 1 〜 4個のアルキルを、 R 3 、 R は同一または異なって、 水 素、 ハ ロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 炭素数 1 〜 4偭のァ ルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシまたは炭素数 2 〜 5個の アル ノ ィ ルォキシを、 R 5 はヒ ドロキシィ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 炭 素数 1 〜 4個のアルキルァ ミノ 、 脂環式ァルキルァ ミ ノ 、 ァラ ルキルア ミ ノ 、 ァシルァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4個のアルコキ シ— カ ルボニルァ ミノ 、 炭素数 1 〜 4個のア ル力 ンスルホニルァ ミ ノ 、 3 _炭素数 1 〜 4個のアルキル— ウ レイ ド、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル一チォゥ レイ ドまたは炭素数 1 〜 4個のアル キルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノを示す。 ）
    で表わされるベ ンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン誘導体およびその薬学的に 許容し得る酸付加塩。
    2 . R 1 、 R 2 が同一または異なって、 水素または炭素数 1 〜 4偭のアルキル、 R 3 、 R 4 が同一または異なって、 水素、 ハ ロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシまたは炭素数 2 〜 5個のアルカノ ィ ルォ キ シ、 R 5 はヒ ドロキ シィ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4偭のァ ルキルァ ミ ノ 、 脂環式アルキルァ ミ ノ 、 ァ ラルキルァ ミ ノ 、 炭 素数 2〜 5個のアルカノ ィ ルァ ミ ノ 、 ベンゾィルァ ミ ノ 、 炭素 数 1 〜 4個のアルコ キ シ一カルボニルァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4偭 のアルカ ンスルホニルァ ミ ノ 、 3 —炭素数 1 〜 4偭のアルキル ー ゥ レイ ド、 3 —炭素数 1 〜 4個のアルキル—チォゥ レイ ドま たは炭素数 1 〜 4個のアルキルァ ミ ノ スルホニルァ ミ ノ である 請求の範囲第 1項記載の化合物。
    3. R 1 、 R 2 がともに水素、 R 3 、 R 4 が同一または異なつ て、 水素、 ハロゲンまたは炭素数 1 〜 4個のアルキル、 R 5 が ァ ミ ノ 、 炭素数 1 〜 4偭のアルキルア ミ ノ 、 ァ ラルキノレア ミ ノ または炭素数 1 〜 4個のアルコキシ—カルボニルァ ミ ノである 請求の範囲第.1項記載の化合'物。 .
    4. 1 0 —ァ ミ ノ 一 6 —メ チルー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 6 —メ チル— 1 0 —プロ ピルァ ミ ノ — 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン— 3 —オ ン ' 塩酸塩 ' ½水和物、 1 0 —ァ ミ ノ — 5 —ク ロ 口 一 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 ， 1 0 —ォク タ ヒ ドロベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3 —オ ン、 6 —メ チルー 1 0 — （ 4 ーメ ト キ シベンジル） ア ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9， 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ンー 3 —オ ン、 6 —メ チルー 1 0 — （ 4 —メ チルベンジル） ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 3 ， 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロベン ゾ 〔 f 〕 キノ リ ン - 3 —オ ン、 1 0 —エ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 6 —メ チル一 1 , 2 , 3 ， , 7 , 8 , 9 , 1 0 —ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン一 3—オ ンおよび 1 0—ア ミ ノ ー 1， 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォク タ ヒ ドロべンゾ 〔 ί 〕 キノ リ ン - 3 -オンから選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合 物。
    5 . ( Α) 一般式
    (式中、 R 1 、 R 2 が同一または異なって、 水素または炭素数 1〜 4個のアルキルを.、 R 3 、 R 4 が同一または異なって、 水 素、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のァ ルキル、 炭素数 1〜 4個のアルコキシまたは炭素数 2〜 5個の アルカノ ィ ルォキシを示す。 ）
    で表わされる化合物と、 ヒ ドロキ シルア ミ ンあるい.はその無機 酸塩とを反応させて、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を製造する方法、
    ( Β ) 前記一般式 （皿） の化合物を還元反応に付して、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 )
    で表わされる化合物を製造する方法、
    ( C ) 前記一般式 （ Π ) の化合物と、 一般式
    ( R ) ( R 8) N H ( V )
    (式中、 R 7 、 R 8 は相異なって水素、 炭素数 1 4偭のアル キル、 脂環式アルキルまたはァ ラルキルを示す。 .）
    で表わされるア ミ ン類またはその酸付加塩とを縮合させ、 生成 るケ トイ ミ ンあるいはェナミ ン類を還元反応に付して、 一般 式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を製造する方法、
    ( D ) 前記一般式 （IV) の化合物と一般式
    R 9 (W)
    >= 0
    R ι ο/
    (式中、 R 9 、 R '°は同じかまたは異なって水素、 炭素数 1 4個のアルキル、 脂環式アルキルまたはァラルキルを示す。 た だし、 R 9 、 R ι αは共に氷素ではない。 )
    で表わされるカルボニル化合物とを縮合させ、 生成するケ ト イ ミ ンあるいはアル ドィ ミ ン類を還元反応に付すこ とによって、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を製造する方法、
    ( E ) 一般式 -
    (式中、 R 1 1は水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 ァラルキル または脂環式アルキルを示し、 その他の記号は前記と同義であ る。 ）
    で表わされる化合物と、 一般式
    R 12 Y ( X )
    (式中、 R 12は、 ァ シル、 炭素数 1 〜 4偭のアルコ キ シ一カル ボニル、 炭素数 1 〜 4個のアルカ ンスルホニルまたは炭素数 1 〜 4個のアルキルァミノ スルホニルを、 Yは水酸基または反応 活性な原子もしく は基を示す。 ）
    で表わされる化合物を反応させることにより、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を製造する方法、
    ( F ) 前記一般式 （IV ) の化合物と一般式
    R 1 3 N C Ζ (X Π )
    (式中、， R 1 3は水素または炭素数 1 〜 4倔のアルキルを、 Ζは 酸素原子または硫黄原子を示す。 ）
    で表わされる化合物とを反応させることにより、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を製造する方法、 および
    ( G ) 一般式
    (式中、 R 5 はヒ ドロキシィ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 炭素数 1〜 4偭の アルキルァ ミ ノ 、 脂環式アルキルァ ミ ノ 、 ァ ラルキルァ ミ ノ 、 ァ シルァ ミ ノ 、 炭素数 1〜 4個のアルコ キ シ—カルボニルァ ミ ノ 、 炭素数 1〜 4個のアルカ ンスルホニルァ ミ ノ 、 3 —炭素数 1〜 4個のアルキル—ゥ レイ ド、 3 —炭素数 1〜 4個のアルキ ルーチォゥ レイ ドまたは炭素数 1〜 4個のアルキルア ミ ノ スル ホニルァ ミ ノを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） で表わされる化合物を硝酸を用いて二 ト ロ化して、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物を得、 次いでこれを還元反応に付して、 一 般式
    (X VI ) (式中、 各記号は前記と同義である。
    で表わされる化合物'を製造する方法、
    から選ばれる一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされるベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン化合物の製造法。
    6 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と医薬 上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
    新たな用紙
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    JPS61186365A|1986-08-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-08-28| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1986-08-28| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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